灼口綜合征病因及發病機制

2020-8-14 10:08  來源:中國實用口腔科雜志
作者:孫小琴 蔡揚 閱讀量:2860

    灼口綜合征(burning mouth syndrome,BMS)是一種慢性頑固性疼痛病癥,該病最初于19世紀被描述,由于大多數患者主要表現為舌部疼痛,在20世紀初被Butlin和Oppenheim描述為舌痛癥,后來,BMS又被稱為舌灼痛、口腔感覺遲鈍、舌痛、口痛。

    國際疼痛研究協會(International Association for the Study Pain,IASP)將其定義為“獨特的疾病學實體”,其特征為“在口腔黏膜缺乏客觀臨床改變情況下的持續口腔燒灼感或疼痛”。BMS疼痛可能局限于舌,也可伴有口腔干燥、感覺異常和味覺改變等不同癥狀。由于缺乏標準化的診斷標準以及研究人群存在異質性,對BMS的流行病學評估比較困難且不精確。在已公開發表的系列文章中,普通人群患病率為0.6%~15%,男女比率約為1∶7,隨著年齡增長患病率逐漸增加,主要影響50~70歲女性,在絕經后期婦女患病率約為18%~33%。

    BMS病因和發病機制目前仍不太清楚,局部因素、系統性因素、精神心理因素、唾液腺功能障礙及唾液成分改變等多年來都被考慮是其可能發病因素。近年來,隨著臨床神經生理學、腦成像技術等研究的進展,BMS病因研究內容也在逐漸豐富。本文就多年來學者們對BMS病因及發病機制的研究做一綜述。

    1.局部因素

    1.1局部不良刺激

    不合適的義齒不僅可造成局部黏膜創傷,還能限制舌的正?;顒?;口腔不良習慣(如咬頰、咬唇、咬舌、反復伸舌自檢等)造成舌在牙或義齒之間反復摩擦。

    1.2局部過敏反應

    Lynde等通過對BMS患者進行回顧性研究發現,最常見的過敏源是硫酸鎳(2.5%)、沒食子酸十二酯(0.3%)、沒食子酸辛酯(0.3%)、混合香料(8%)、過氧化苯甲酰(1%)和肉桂醇(1%)。金屬來源主要是在牙科修復體和填充物中發現;沒食子酸鹽、肉桂醇、混合香料可以在許多常見食物和香料中找到,特別是牙膏和口香糖;過氧化苯甲??梢栽谘烙帽┧狨?、牙科漂白劑和牙膏中找到。Bui等報道了1例丁香酚過敏導致的BMS患者,在避免接觸過敏源8周后隨訪,灼痛感明顯減輕。

    1.3唾液改變

    口腔干燥是BMS患者常見伴隨癥狀,不同學者報道的發生率從39%~66%不等。各研究結果差異較大,可能與口干癥狀判斷標準不同有關;但學者發現這類口干癥狀的BMS患者腮腺功能并無明顯異常。

    木冬冬等發現,有焦慮癥狀的BMS患者發生口干的危險性是無焦慮癥狀的12倍,并且口干受疼痛程度以及血糖高低的影響。孫毅等認為,唾液中白細胞介素(IL)-17和基質金屬蛋白酶(MMP)-9含量與BMS患者口干癥狀有相關性。另一些學者認為,唾液中某些成分(K+、Na+、Cl-、Ca2+、免疫球蛋白A、淀粉酶)濃度升高可能是BMS發病的重要原因。

    1.4口腔感染

    口腔局部細菌、病毒、真菌感染被認為是引起BMS的因素。Gall-Troselj等發現,在BMS患者中,幽門螺桿菌陽性檢出率要明顯高于正常對照組;Alder等隨之發現,幽門螺桿菌與口腔燒灼感有明顯相關性。Nagel等報道了1例唾液中含有大量單純皰疹病毒1型(HSV-1)DNA的BMS患者,經過抗病毒治療后疼痛完全消失,同時唾液中未再檢測到HSV-1DNA;接著他們又發現了2例BMS患者血清中抗水痘帶狀皰疹病毒(VZV)IgM抗體水平升高,經過抗病毒治療后疼痛緩解。

    趙曼等在早期研究中發現,白色念珠菌在第一型BMS的發生中可能有一定的作用;但Cavalcanti等發現,在BMS組和對照組之間白色念珠菌的存在無明顯差異。因此,白色念珠菌作為BMS病因的觀點還不能被證實。

    2.全身因素

    2.1糖尿病

    有學者認為,BMS可能與糖尿病有關,他們發現BMS患者中有2%~10%是糖尿病患者。盡管Sardella等的研究未發現這種關聯,但他們認為燒灼感可能是尚未確診糖尿病患者的癥狀,控制糖尿病或許可以改善和治愈這種口腔燒灼感。

    2.2內分泌改變

    Woda等研究發現,BMS患者慢性焦慮或壓力會導致腎上腺類固醇調節異常。腎上腺類固醇減少可能會導致皮膚、黏膜和神經系統中神經活性甾體生成異常,與更年期之間的關系證明性腺類固醇急劇下降將進一步導致神經活性甾體生成異常,由于更年期婦女更容易出現BMS和外陰痛,缺乏雌性激素可能是誘發這些癥狀最常見臨床生理機制,舌部和陰道黏膜上的雌激素受體具有微觀相似性。但是,激素替代療法(HRT)并未取得多大療效,因此雌激素缺乏可能并不是BMS的潛在病因。

    2.3營養缺乏

    營養缺乏也被認為是引起BMS的原因,臨床檢測BMS患者中維生素B12普遍缺乏,使用維生素B12注射治療可以取得較好療效。鋅缺乏可能引起器質性改變,如舌乳頭萎縮,導致味覺障礙和舌痛,增加鋅攝入量可以改善患者灼痛癥狀,當鋅聯合維生素B12和鐵一起治療,臨床癥狀可以進一步得到改善。

    2.4藥物影響

    Cavalcanti等研究發現,80.6%的BMS患者長期使用系統性藥物,其中35.5%服用苯二氮類,19.35%服用其他抗抑郁藥,38.7%服用抗高血壓藥。一些藥物(如降壓藥)服用時的癥狀和BMS癥狀十分相似,因此,長期系統給藥可能是影響BMS的重要因素。

    3.精神心理因素

    盡管尚未清楚精神因素是否與BMS有關,或僅是由慢性口腔灼痛癥狀導致的結果,BMS仍有可能影響人的總體幸福感和心理健康,并降低生活質量。研究報道,BMS患者發生不良生活事件的頻率高于未患BMS的人群,而這可能是導致罹患BMS的危險因素。

    Bakhtiari等將德黑蘭療養所的老年患者作為研究對象,采用卡特爾焦慮量表來評估患者的焦慮狀態及特征,結果顯示BMS患者特征性焦慮評分或焦慮程度顯著高于對照組。袁福來等研究發現,BMS患者與對照組相比,其社會化水平較低,而焦慮抑郁水平卻比較高;Sikora等進一步研究發現,焦慮感一般是在BMS癥狀首次出現并持續一段較長時間后開始的。

    4.神經性因素

    在過去十多年中,三叉神經系統的臨床神經生理學、定量感覺測試(QST)、舌黏膜表皮神經纖維密度(IENFD)結構分析、正電子發射斷層掃描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)的使用,為臨床患者的精確診斷評價和對疼痛患者的科學研究提供了有效敏感工具。通過最近的神經生理學、心理物理、神經病理學和腦成像研究證據證明,神經病理學機制在大多數原發性BMS患者中發揮關鍵作用。目前,關于BMS的神經病理性機制學說,主要有以下幾個方面。

    4.1亞臨床型三叉神經痛(TN)

    有學者認為,BMS是一種亞臨床型TN。三叉神經參與到BMS的證據包括耐熱和耐痛閾值降低[由三叉神經下頜支(V3)傳遞感覺]、4種味覺形式敏感度變化、異常眨眼反射[由三叉神經眼支(V1)調節],約20%的BMS患者出現外周三叉神經病變,多為舌或下頜神經病變。此外,舌支受損可導致口腔內三叉神經病變,該病臨床癥狀與BMS無法區分。

    雖然BMS患者可能存在三叉神經損害癥狀,但TN和BMS卻具有不同臨床表現。TN的疼痛性質通常呈突然性、劇烈性、短暫性、撕裂樣,突發突停,持續數秒至幾分鐘,出現在三叉神經分布范圍內,常表現為單側性。而BMS表現為慢性燒灼樣疼痛,其強度隨全天時間推移逐漸增加,常累及多個口腔部位并不局限于神經分布。

    有報道稱,TN患者疼痛感比BMS患者更為強烈,急性與慢性TN患者之間疼痛強度無差異,而慢性BMS患者疼痛感要比急性BMS患者更為劇烈;從生理角度看,有90%~95%的TN患者出現三叉神經根壓迫,而BMS多為特發性,無明顯生理變化。鑒于TN和BMS疾病表現與病因不同,故BMS不太可能屬于亞臨床型TN。BMS患者出現類似癥狀,更有可能是因為三叉神經系統存在周圍性和(或)中樞性損害。

    4.2外周小纖維神經病變

    周圍神經纖維按直徑大小可分為大神經纖維、中神經纖維和小神經纖維。大神經纖維負責調節運動強度、振動和觸覺。小神經纖維包括薄髓纖維A-δ及無髓C類纖維,通過軀體神經纖維介導支配皮膚,并通過自主神經纖維支配平滑肌。小軀體神經纖維損害會導致口腔內出現疼痛、燒灼感、刺痛感和麻木,通常晚間癥狀最重。

    自主神經纖維損害會導致眼干、口干等面部癥狀。小纖維神經病變常伴隨多種醫學病癥,包括代謝紊亂、內分泌失調、維生素B12缺乏、病毒感染和自身免疫性疾病,如干燥綜合征。有研究報道稱,BMS患者對冷熱敏感度存在變化,而舌部物理功能保持完好,這表明舌部小神經纖維損害未影響到大神經纖維對運動功能的調節。

    還有學者對BMS患者舌組織的上皮纖維進行結構標記,發現舌上皮內神經纖維顯著減少,同樣表明了BMS為外周小纖維神經病變。Kolkka等通過進一步的研究也證實了BMS患者中存在小神經纖維的病變。

    4.3與多巴胺能抑制缺乏相關的中樞性疼痛

    部分研究表明,BMS是一種與多巴胺能抑制缺乏相關的中樞性疼痛。自主神經功能研究(包括深呼吸心率、心率變異性和交感皮膚反應)表明,有些BMS患者心率變異性和呼吸比例發生變化,說明患者存在交感神經功能障礙,同時皮膚反應潛伏期延遲說明存在副交感神經功能障礙。這些研究結果與帕金森病類似,帕金森病是一種與多巴胺能系統功能障礙有關的腦部退行性疾病,據報道多達40%的帕金森患者口腔存在燒灼感,這使得一些臨床醫生認為BMS與中樞多巴胺能系統存在關聯。

    一些BMS患者的PET研究顯示,多巴胺水平在黑質紋狀體神經元及基底節處降低,核團處尤為明顯。據報道,若干BMS病例已成功應用左旋多巴進行治療,證明了多巴胺能系統至少在BMS亞群中存在參與可能。最近有研究者首次在BMS患者的幾個腦區域中使用基于體素的形態測定法鑒定到灰質濃度的改變,一些區域突出顯示與受試者所評定的疼痛強度相關。

    此外,一些與神經性因素相關的疼痛介質引起了學者們對BMS研究的興趣,Yilmaz等對舌組織使用免疫組化方法證實了在神經末梢減少的神經纖維群及基底表皮細胞中神經生長因子(NGF)表達增高,神經纖維不能產生NGF,NGF增高表明上皮內神經纖維減少誘導非神經相關細胞(例如基底表皮層)代償性產生NGF,增加的NGF水平通過傷害感受器纖維使TRPV1和P物質(SP)表達上調,從而敏化神經元對痛覺過敏,這些傷害性肽從神經元釋放反過來刺激受傷感受神經元的靶細胞產生NGF。

    張齊梅等報告了從BMS患者取得的舌組織中P2X3免疫反應性神經纖維的增加。另一個與疼痛感有關的離子通道是電壓門控鈉離子通道1和8(Nav1,8),其數值在BMS患者舌上皮下區域也略有增加。筆者檢測了BMS患者血清中SP和NGF表達水平,兩者均呈顯著增高趨勢,這些與神經性疼痛相關的介質在BMS患者中的高表達,進一步提示了BMS的神經生理學機制。

    綜上,BMS病因復雜,發病機制可能存在個體差異性,對BMS的治療方法也很多元化。繼發于潛在的局部、系統和心理因素的BMS,治療目標是消除相關致病因素;治療原發性BMS的方法通常是藥物治療和非藥物治療相結合,包括膳食補充劑、辣椒素、物理屏障、低強度激光治療、針灸、電磁輻射和認知行為療法,還有抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥和鎮痛藥、中醫中藥等。如果能針對病因制定個體化的治療方案,將有可能改善BMS的臨床治療效果。

編輯: 陸美鳳

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