口腔黏膜下纖維化藥物治療進展

2020-8-19 11:08  來源:臨床口腔醫學雜志
作者:王方方 蔡揚 閱讀量:2601

    口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis,OSF)是一種慢性進行性,具有癌變傾向的口腔黏膜疾病,WHO將其列為癌前狀態。OSF病因不明,普遍認為由多因素導致,在檳榔果咀嚼者中發病率較高。主要臨床癥狀為口腔黏膜逐漸發白和變硬,導致開口受限。藥物治療為OSF常用治療方式,目前在國內丹參聯合糖皮質激素廣泛應用于OSF臨床治療,糖皮質激素可抑制炎癥介質釋放及成纖維細胞增殖。

    丹參能抑制膠原形成,促進病理性膠原降解及局部病變部位血管新生。但糖皮質激素無法逆轉纖維組織異常沉積和恢復口腔黏膜彈性,過度或不適當地應用會產生不良反應及糖皮質激素抵抗。本文對近十年來出現的一些新的,可替代的治療藥物進行一綜述。

    1.免疫制劑

    1.1秋水仙堿(colchicine)是一種從秋番紅花中提取的生物堿,可抑制膠原合成和增加膠原水解活性。Daga等比較口服秋水仙堿片聯合局部注射透明質酸酶與秋水仙堿片聯合曲安奈德在OSF中的療效,結果發現前者在提高張口度、改善燒灼感方面效果較好且無明顯副作用。Krishnamoorthy等比較口服秋水仙堿聯合注射透明質酸酶與交替注射透明質酸酶、醋酸氫化可的松在OSF患者中的療效,發現兩組燒灼感均得到緩解,秋水仙堿聯合透明質酸酶治療效果優于對照組。每天2次口服0.5mg秋水仙堿為推薦劑量,此劑量下治療效果顯著且沒有不良反應。

    1.2胎盤提取物(placental extract)含有多肽、氨基酸及泛素樣蛋白等多種生物活性成分,具有抗炎、促進血管生成作用。Shah等研究中實驗組注射胎盤提取物+地塞米松,對照組注射透明質酸酶+地塞米松,結果兩組患者張口度及燒灼感均得到明顯緩解,兩組治療效果相當。

    2.血管擴張劑

    2.1已酮可可堿(pentoxifylline)是一種甲基黃嘌呤衍生物,具有免疫調節、抗炎作用。OSF患者口服已酮可可堿推薦劑量400mg/次,3次/d。Sadaksharam等發現口服已酮可可堿與局部注射地塞米松+透明質酸酶相比,已酮可可堿耐受性更好,可作為禁忌癥或耐受性不佳的局部類固醇的替代藥物。

    Mehrotra1等將已酮可可堿與安慰劑比較,結果發現已酮可可堿更有效且無明顯副作用。Prabhu等發現常規治療(局部皮質類固醇、透明質酸酶和胎盤提取物)聯合已酮可可堿與僅接受常規治療相比,發現已酮可可堿在組織學水平上確實可使血管舒張,但需要在樣本量較大的情況下進一步評估。

    2.2瑞巴派特(Rebamipide)又名瑞巴匹特,是喹諾酮的氨基酸衍生物,最初為治療胃潰瘍的藥物,具有抗炎活性。Baptist等將瑞巴派特與倍他米松比較,結果表明瑞巴派特可明顯改善燒灼感,可用于治療燒灼感明顯的OSF患者。

    2.3異舒普林(isoxsuprine)又名異克舒令、苯氧丙酚胺。具有舒張血管平滑肌及子宮平滑肌作用。Bhadage等將患者隨機分為3組,A組口服異舒普林,B組局部注射地塞米松+透明質酸酶以及C組安慰劑,3組均進行物理訓練。結果表明A、B兩組聯合物理治療可有效地緩解OSF癥狀,異舒普林有望成為治療OSF新的候選藥物。

    3.抗氧化劑

    3.1番茄紅素(lycopene)是一種從番茄中提取的強抗氧化劑,番茄紅素沒有維生素A原活性,但在單態氧下的物理猝滅速率常數幾乎是β-胡蘿卜素的2倍。Johny等將患者分為3組,A組口服番茄紅素,B組番茄紅素聯合注射透明質酸酶以及C組安慰劑,結果顯示A、B兩組均明顯緩解臨床癥狀,番茄紅素作為一種純口服給藥方式,在短時間內療效可靠。

    Saran等比較番茄紅素與姜黃素在OSF中的療效,結果表明番茄紅素在改善張口度方面優于姜黃素,而兩者在減少燒灼感方面效果相當。Karemore等發現番茄紅素與安慰劑相比,番茄紅素可顯著改善OSF臨床癥狀,具有良好的治療前景。

    3.2姜黃素(curcumin)是一種從姜黃中分離出來的多酚化合物,具有抗氧化、鎮痛及抗炎改成等作用。Piyush等隨機對照實驗中A組口服姜黃素片,B組口服番茄紅素膠囊以及C組安慰劑膠囊,結果發現A、B兩組與安慰劑組相比,臨床表現均有統計學意義上的改善,姜黃素和番茄紅素的治療效果幾乎相同。

    Hazarey等發現口服姜黃素片與局部涂擦丙酸氯倍他索軟膏相比,姜黃素可明顯改善張口度,具有良好的治療前景。根據循證醫學制定的OSF治療方案中,姜黃素推薦用法為300mg/次,1~2次/d,服用6~8個月。Yadav等比較口服姜黃素與局部注射地塞米松+透明質酸酶,發現姜黃素改善燒灼感及張口度效果更佳,姜黃素可能是治療OSF的有效藥物之一。

    Deepa等將患者隨機分為3組,A組口服姜黃素膠囊,B組姜黃油以及C組為對照組給予復方姜黃片。結果表明A、B兩組可有效改善臨床癥狀,姜黃素膠囊及姜黃油可作為治療OSF一種有效、經濟無創的治療方法。

    3.3大蒜素(allicin)是大蒜中的主要有效成分,具有廣泛的抗氧化活性。Jiang等比較局部注射曲安奈德與局部注射大蒜素在OSF中的療效,結果發現大蒜素在改善張口度及燒灼感等方面表現出更大、更穩定的作用且無明顯不良反應。

    3.4Oxitard是一種阿育吠陀類藥物,產于印度,具有強抗氧化功能。Pital等將Oxitard膠囊與安慰劑比較,發現Oxitard膠囊能明顯改善臨床癥狀且副作用小,但其對病變范圍大小無明顯改善。Pital等將Oxitard膠囊與蘆薈凝膠比較,結果表明兩者均可視為治療OSF的有效方案;與蘆薈相比,Oxitard在改善開口度、疼痛及吞咽困難方面效果顯著。

    4.酶類

    4.1透明質酸酶(hyaluranidase)是從哺乳動物的睪丸和精液中提取的一種物質,通過透明質酸的水解來改變結締組織的滲透性??蓽p輕張口受限,改善疼痛及燒灼感,但效果短暫。在OSF治療中,它們通常與皮質類固醇共同使用。Daga等研究表明局部注射透明質酸酶聯合口服秋水仙堿,可有效改善臨床癥狀,且無明顯副作用。

    Alora等進行隨機雙盲實驗中A組局部注射透明質酸酶,B組局部注射地塞米松以及C組兩者聯合注射,結果表明A組效果最顯著,透明質酸酶能有效地減少黏膜的緊張度,地塞米松能更好地緩解燒灼感。雖然透明質酸酶和地塞米松的聯合使用具有增強作用,但與A組相比,C組改善程度較差,可能是由于聯合用藥組劑量較低所引起。Singh等比較醋酸氫化可的松聯合透明質酸酶與曲安奈德聯合透明質酸酶治療OSF療效,發現兩組在改善臨床癥狀,組織病理學方面差異無統計學意義。但曲安奈德組就診次數少,費用低廉且無副作用。

    4.2膠原酶(collagenase)是一種溶酶體酶,可分解Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原,這是纖維性疾病中最豐富的膠原類型。Lin等將患者分為3組,A組注射PBS做為對照組,B組局部注射曲安奈德以及C組局部注射膠原酶;結果發現膠原酶可顯著改善張口度,且黏膜對香料、酸、冷和熱的敏感程度顯著降低,膠原酶的治療效果比曲安奈德大約高出5倍。

    5.其他

    5.1螺旋藻(spirulina)是一種淡水微藻,具有抗氧化、抗炎和免疫調節的特性。Kanjani等將患者隨機分為3組,所有患者給予螺旋藻(500mg/次,2次/d)。A組進行張口訓練,B組和C組患者分別使用螺紋錐形螺釘和擴口器。結果各組患者臨床癥狀均顯著改善,表明患者對螺旋藻及不同物理治療方式的耐受性較好,擴口器組在改善燒灼感、張口度、舌靈活度等方面效果最為顯著。Patil等比較螺旋藻與蘆薈凝膠的療效,螺旋藻對張口度改善效果更好,但兩組燒灼感和疼痛感均無明顯改善。Mulk等將已酮可可堿與螺旋藻相比,結果表明兩者均有良好的治療效果,螺旋藻效果優于已酮可可堿。Shetty等將兩組患者均局部注射倍他米松,實驗組口服螺旋藻,對照組安慰劑,結果發現螺旋藻可顯著改善張口度及燒灼感。

    5.2蘆薈(aloe vera)是一種傳統的藥用植物,具有鎮痛、抗炎、免疫調節以及抗氧化等作用。蘆薈中的甾醇具有很強的抑制炎癥的能力,類似于可的松的作用,且沒有任何副作用。Anuradha等觀察實驗組進食前飲用30mL蘆薈汁液,2次/d,并且局部蘆薈凝膠涂布,而對照組局部注射氫化可的松+透明質酸酶,補充抗氧化劑3個月。結果發現兩組臨床癥狀均有顯著改善,蘆薈的臨床療效與對照組效果相當。Singh等將蘆薈凝膠與抗氧化膠囊比較,發現蘆薈在改善灼燒感和開口度、舌靈活度和臉頰靈活性方面效果更好。Sudarshan等比較蘆薈凝膠與抗氧化膠囊的療效,結果發現蘆薈在減少燒灼感,改善張口度等方面優于抗氧化劑。

    5.3黑茗枯(nigella sativa)具有抗氧化、免疫調節和抗纖維化的特性,黑胡椒能抑制姜黃代謝從而提高姜黃的生物利用度。Pipalia等實驗組口服姜黃素+黑胡椒,對照組口服黑茗枯膠囊,3個月后發現兩組均能顯著改善臨床癥狀,且未見不良反應,實驗組總體治療效果優于對照組。

    盡管近年來研究者在分子水平上對OSF發病機制提出新見解,積極探索許多新的替代療法,中醫藥治療也取得一定進展,但OSF治療仍面臨三大挑戰,即多因素病因學、復雜的發病機制和治療不足。目前為止沒有一種單一的治療方案可達到根治的效果。

    OSF在臨床中的不同階段,治療方式也有所不同。對于早期的OSF,停止咀嚼檳榔或藥物干預可以減輕或消除口腔黏膜癥狀。對于中晚期的OSF,為了減輕疼痛感或增加開口度需進行物理或外科治療。戒除咀嚼檳榔是所有OSF患者的首要任務,同時配合適當的張口訓練,避免煙酒、辛辣食物等刺激?,F階段許多臨床實驗質量較差且缺乏長期的生活質量評估。在未來應鼓勵患者參與更多高質量的臨床隨機對照實驗,不斷嘗試新的治療藥物,以提高OSF治療效果。

編輯: 陸美鳳

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