維生素D及其類似物在口腔黏膜病與牙周病治療中的作用

2020-8-24 18:08  來源:口腔疾病防治
作者:吳倩 王健 牛麗 楊雪 唐曉琳 閱讀量:2999

    維生素D是機體重要的營養物質,維生素D通過與維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)結合,在體內發揮著多種生理學功能,包括調節鈣磷平衡、影響細胞周期、誘導細胞分化與免疫調節等。

    維生素D在機體內發揮主要生理作用的是活性維生素D3,即骨化三醇[1α,25-dihydroxy vitaminD3,分子式為1α,25(OH)2D3,簡稱1,25D]?;钚跃S生素D及類似物不僅在治療佝僂病、骨質疏松等與鈣磷調節相關的疾病有效,它們在糖尿病、心血管疾病、自身免疫病、炎癥反應、腫瘤等疾病中的作用也得到越來越多的關注。本文就活性維生素D及其類似物在口腔免疫炎性疾病中的應用做一綜述。

    1.活性維生素D的生物活性及其副作用

    人體獲得維生素D的方式有兩種,一種是從日常膳食攝入,另一種是皮膚中的7-去氫膽固醇在陽光照射下而內源性獲得。人體內維生素D3在肝臟中經過25-羥化酶(CYP2R1)催化生成25-羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D],再經腎臟中的線粒體酶(CYP27B1)催化生成1,25D。1,25D與體內組織中的VDR結合然后再和靶基因上的維生素D反應元件特異性結合從而發揮生物學作用。

    鈣離子代謝和體內平衡由腸、腎和骨共同控制,以確保生理性骨礦化,這是在骨基質上鋪設磷酸鈣的重要過程。VDR通過控制各種組織中VDR靶基因的轉錄來協調鈣穩態及骨礦化。維生素D引起高鈣血癥與VDR介導的上皮Ca2+通道瞬時受體電位香草酸受體6(transient receptor potential vanilloid,TRPV6)的表達有關。該通道介導跨上皮鈣轉運,它是由維生素D激活的主要的VDR靶基因。

    高鈣血癥可能導致腎小管間質鈣化。持續性高鈣血癥可增加腎臟移植患者骨病惡化風險。高鈣血癥的癥狀范圍是從無癥狀到高血壓危象危及生命的情況。當血清鈣達到臨界水平>14mg/dL時,可能會出現昏迷和死亡,即高鈣血危象。

    VDR由完全激動劑類固醇激素維生素D激活,但是這種類固醇激素對VDR的過度活化使腸道中鈣吸收增加,尿鈣排泄與鈣吸收直接相關,維生素D代謝物可以促進高鈣尿癥及尿結石的形成。因此,維生素D的應用受到劑量依賴性高鈣血、高鈣尿的限制。目前有多種維生素D制劑應用于臨床,包括阿法骨化醇[1α(OH)D3]、骨化三醇(1,25D)以及普通維生素D(維生素D2或D3)制劑。這些維生素D制劑多用于骨質疏松、佝僂病、慢性腎病、心血管等疾病。但是由于長期或大劑量使用會導致高鈣血癥、高鈣尿癥等副作用,人們對1,25D類似物展開了研究。

    2.活性維生素D分子結構的改建

    目前約有3000個1,25D的類似物及衍生物被陸續發現和應用。通過化學修飾改造1,25D類藥物的結構,使其在發揮免疫調節、誘導細胞分化等作用的同時而不引起高血鈣、高鈣尿等副作用。1,25D類似物被廣泛用于疾病的臨床研究中,包括免疫疾病、皮膚病、甲狀旁腺功能亢進、癌癥、心血管疾病等。人們主要是對1,25D的A環結構和側鏈結構進行改造或修飾而獲得的類似物。

    對A環上的結構改造集中在C-2和C-19上,C-2位上發生的改變主要是C-2取代改變構型;C-19上的結構改造主要是去亞甲基化。側鏈上的改造位點較多,C-16、C-18、C-22、C-23、C-24、C-26、C-27等位點都可進行改造。此外,1,25D的氧雜類似物也已有合成,即側鏈上的碳原子被氧原子取代,如22-oxa,23-oxa,24-oxa,25-oxa等。這些位點的改變使1,25D在對細胞分化的誘導以及對維生素D結合蛋白質(vitamin D binding protein,DBP)和VDR的親和活性方面有顯著影響。

    常見的1,25D類似物有帕立骨化醇、馬沙骨化醇、鈣泊三醇。帕立骨化醇(paricalcitol)用于慢性腎病及繼發性甲狀旁腺亢進、糖尿病腎病、類風濕性關節炎等疾病的治療。馬沙骨化醇(maxacalcitol),它是一個強免疫調節劑,能抑制某些癌細胞的增生,通過對馬沙骨化醇側鏈的修改,使其對血鈣升高的影響減弱,并且具有強效的誘導分化作用。

    鈣泊三醇(calcipotriol)合成的關鍵在于構建側鏈中S構型的24位羥基。鈣泊三醇通過調節表皮生長、抑制角質形成細胞增生,促使其分化,抑制T淋巴細胞功能和中性粒細胞聚集來發揮治療作用,特別適用于治療斑塊型和頭皮型銀屑病。馬沙骨化醇和鈣泊三醇這兩種類似物都已經在臨床中用以治療銀屑病和繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。其他用于治療免疫炎癥性疾病的1,25D類似物比較少見。

    3.維生素D類似物

    在腎臟疾病、炎性腸病、銀屑病等免疫炎性疾病中的應用慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease,CKD)又稱慢性腎功能不全或慢性腎衰竭,可并發繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyper parathyroidism,SHPT),引起鈣磷代謝紊亂,是威脅全球人類健康的一類重大疾病。1,25D是用來治療CKD和SHPT的,但是1,25D引起高鈣血癥和高鈣尿癥等副作用限制了它的應用。

    帕立骨化醇是1,25D的類似物,是選擇性VDR激動劑,抑制甲狀旁腺激素分泌的同時而不增加腸道對鈣的吸收。有研究發現,VDR激動劑可能改變終末期腎病患者外周循環的炎性細胞表型。炎性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)是一組慢性非特異性腸道炎癥性疾病,其病因尚不十分清楚,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。╟rohn′s disease,CD)。研究顯示,補充生理劑量的1,25D對IBD患者并沒有顯著的緩解作用,但若將1,25D用作治療劑量,會產生嚴重的高鈣血癥,限制其應用。

    維生素D或腸上皮中的VDR減少會破壞腸上皮的屏障作用及完整性,維生素D/VDR信號通過抑制細胞凋亡和調節上皮的緊密連接來維持腸黏膜屏障的完整性。1,25D類似物22-烯-25-氧雜-維生素D(ZK156979)可以下調IBD患者腸組織中細胞粘附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)和基質金屬蛋白酶(matrix metallopoeinases,MMPs)表達,減輕腸道損傷。

    銀屑病是一種免疫炎癥性疾病。皮膚中的角質細胞和纖維細胞等表達VDR,可與1,25D結合誘導角質細胞分化,抑制細胞增殖?;罨腡細胞或B細胞、單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞也存在VDR,與1,25D結合調節免疫功能并減輕炎癥。鈣泊三醇和馬沙骨化醇能夠阻礙銀屑病患者皮膚角細胞的過度增殖,增加角蛋白的分化,并通過調節皮膚中免疫細胞抑制局部的炎癥因子來發揮作用。近幾年來1,25D類似物鈣泊三醇和馬沙骨化醇作為銀屑病外用藥物被廣泛應用。

    4.維生素D與口腔黏膜炎性疾病的關系

    口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)是一種常見口腔黏膜慢性炎性疾病。OLP已被列為癌前狀態。因此,明確OLP的致病機制和靶向藥物顯得尤為重要。OLP上皮固有層有大量T細胞浸潤,細胞凋亡、萎縮、液化等造成上皮受損,進一步加速了口腔細菌和抗原的入侵。已有文獻報道維生素D對OLP具有抑制作用。

    OLP患者血清25(OH)D水平降低,VDR表達水平降低;1,25D通過調節核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路下調脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),誘導角質細胞減少促炎因子的過度分泌,發揮抗炎作用。LPS誘導miR-346導致上皮VDR下降,誘導促凋亡因子p53上調凋亡調節劑(p53-up regulated modulator of apoptosis,PUMA),促進上皮細胞凋亡,削弱黏膜屏障。

    1,25D抑制IκB激酶β(inhibitor kappa B kinaseβ,IKKβ)誘導PUMA活性,減少細胞凋亡。與此類似的是,Zhao等發現維生素D/VDR信號能夠抑制mir-802表達從而抑制OLP細胞凋亡。因此,維生素D/VDR對口腔黏膜屏障的完整性起到保護作用,阻止或延緩OLP的發生。白塞?。╞chcet′s disease,BD)又稱眼口生殖器三聯綜合征,主要表現為口腔與生殖器潰瘍及眼部虹膜炎,是一種自身免疫性疾病。有研究表明1,25D可能對BD的免疫應答有抑制作用。

    Tian等在Th17極化條件下培養來自BD患者和正常人的幼稚CD4+T細胞,并測定細胞相關活性因子和Th17細胞功能相關的幾種因子的mRNA表達,結果表明,1,25D可以抑制Th17細胞分化,進而抑制T細胞和樹突細胞介導的Th17和Th1免疫應答,從而減輕BD患者的免疫炎癥反應。

    周期性發熱、口瘡性口炎、咽炎和宮頸腺炎(periodic fever aphthous-stomatitis pharyngitis cervical-adenitis syndrome,PFAPA)綜合征是一種自身炎癥性疾病,其特征是炎癥引起的定期反復發熱。Stagi等評估PFAPA綜合征患兒的血清25(OH)D濃度,補充維生素D后,PFAPA患者的發熱次數減少,并且其特征發生改變:發熱的平均持續時間縮短,每年的發熱次數減少。由此可推測,維生素D缺乏可能是PFAPA發作的重要危險因素。然而,補充維生素D可能降低PFAPA的發生率及其持續時間,因此,維生素D可能是該綜合征中重要的免疫調節因子。

    5.維生素D與牙周炎的關系

    牙周炎是指累及牙周支持組織的多因素多種微生物感染的炎癥性、破壞性疾病。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)是革蘭氏陰性黑色素厭氧菌,是牙周炎發生和發展的主要病原體;它產生刺激人類牙齦上皮(human gingival epithelium,HGE)細胞和人類牙周韌帶(human periodontal ligament,HPDLs)細胞產生各種炎癥介質的多種毒力因子。

    DeFilippis等研究結果表明,維生素D抑制HGE和HPL細胞中P.gingivalis的粘附和感染,1,25D可以降低P.gingivalis感染的HGE和HPDLs細胞中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素-12(interleukin-12,IL-12)產生;相反,由P.gingivalis誘導的HGE和HPDLs細胞中的人β-防御素3表達顯著上調。

    1,25D特異性地增強了人β-防御素3的產生并對促炎細胞因子產生抑制作用。因此,1,25D可能為牙周炎提供治療應用。1,25D可維持骨組織的健康,刺激抗菌肽的產生并具有抗炎作用,但會引起高鈣血癥。證據表明血清25(OH)D水平降低與牙齦炎癥增加有關。

    牙周炎的發展與宿主免疫過程中局部產生的炎癥介質有關。這些包括受到信號通路調節的白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和IL-8,還有NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)/轉錄激活蛋白酶-1(avtivating protein-1,AP-1)。

    Nakashyan等將人牙齦成纖維細胞與IL-1β一起孵育,經1,25D處理后IL-1β刺激的IL-6和IL-8水平被抑制40%~60%。因此可以推測,1,25D可能會調控IL-6和IL-8基因的表達。然而,這些結果表明VDR配體的局部施用可用于局部治療牙周炎,同時減少不利的全身作用。蛋白酪氨酸磷酸酶2型(phosphatase non-receptor type 2,PTPN2)是VDR途徑的潛在下游蛋白,PTPN2通過酪氨酸激酶(januskinase1,JAK1)/轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號傳導途徑使蛋白底物去磷酸化,使2型糖尿病患者的牙周炎減輕。

    Zhang等研究發現,在人類口腔角質形成細胞和2型糖尿病小鼠模型,經1,25D處理后小鼠血清中促炎因子TNF-α、干擾素-γ(interferon,INF-γ)和IL-6水平降低,牙槽骨喪失減輕,人類口腔角質形成細胞及小鼠牙齦中PTPN2表達增強。通過JAK1/STAT3信號傳導,糖尿病小鼠牙齦炎癥明顯減輕。因此1,25D可能為糖尿病相關牙周炎的治療提供替代治療方法。當機體受到炎癥刺激時,1,25D在調節固有免疫和獲得性免疫的過程中起著關鍵作用。

    Jimenez等體內和體外的實驗結果顯示1,25D能抑制單核細胞產生促炎癥細胞因子IL-1β和TNF-α,兩者都在損傷牙周炎的發病機制中起中心作用,影響傷口愈合和誘導骨吸收。體外研究證明1,25D可以通過抑制IL-8在牙周膜細胞中的表達來減輕與牙齦卟啉單胞菌有關的牙周炎。許多臨床實驗也發現維生素D與牙周炎密切相關。

    Martelli等發現個體對牙周炎的易感性很大程度上取決于宿主的基因譜,與齦下微生物群的組成相關。此外,有研究表明,存在特定的VDR等位基因形式也會影響牙周炎發生的頻率。Abreu等對成年人體內25(OH)D水平與牙周炎關系的研究中發現,牙周袋探診深度及附著喪失水平與25(OH)D水平呈負相關。Alshouibi等的研究中揭示了這一點,其中維生素D的總攝入量≥800IU/d時,重度牙周炎的患病率以及發生中度至重度牙槽骨吸收的幾率相比于攝入量<400IU/d較小。

    血清25(OH)D水平較低時,對于牙周手術后傷口愈合,及手術效果都有不利影響。根據Bashutski等研究,重度慢性牙周炎患者在做牙周手術前,血清中25(OH)D的濃度≥20ng/mL時,有助于臨床附著喪失的改善并降低探診深度。因此,維生素D可為預防及治療牙周炎提供參考價值,但目前臨床上還未發現用于治療牙周炎的維生素D的類似物或衍生物,有待科研工作者的進一步研究與開發。

編輯: 陸美鳳

網友評論

排列三跨度技巧