IgG4相關唾液腺炎研究現狀

2020-9-15 10:09  來源:口腔疾病防治
作者:蘇偉喆 范亞偉 孟兵 閱讀量:3655

    IgG4 相關性疾?。↖gG4-related disease,IgG4-RD)是一種幾乎可累及全身各器官的慢性自身免疫性疾病,表現為受累器官的無痛性持續腫大,多見于胰腺、膽管、唾液腺及淚腺等,臨床上常被誤診為腫瘤或慢性炎癥而手術,其在人群中的發病率為6/10 萬。

    IgG4-RD 不同受累器官間存在相似的組織病理學表現,其中約40% 的患者唾液腺不同程度受累,稱之為IgG4 相關唾液腺炎(IgG4-related sialadenitis,IgG4-RS)。IgG4-RS 的發病機制尚不明確,可能與自身免疫觸發的Th2細胞介導的免疫應答有關。目前關于IgG4-RS 的研究尚處于起步階段,包括IgG4相關Mikulicz病和IgG4 相關慢性硬化性下頜下腺炎。本文對IgG4-RS 的臨床表現、診斷、病理特征及治療作一綜述。

    1.臨床病理特點

    1.1 臨床表現

    IgG4-RS多見于中老年,無明顯的性別差異。朱星昀等在對100 例IgG4-RD 患者的研究中發現:唾液腺和淚腺受累的患者男女比例大致相等,男性患者年齡明顯大于女性,而女性淚腺受累顯著多于男性。IgG4-RS主要累及下頜下腺,其次是腮腺,舌下腺和唇腺偶有影響,表現為唾液腺和(或)淚腺的單側或雙側(主要是雙側)無痛性彌漫性腫大,一般持續3個月以上,無壓痛,質地中等偏硬,活動度較差。

    近一半的IgG4-RS患者伴有唾液腺分泌功能障礙,但口干癥狀輕于舍格倫綜合征且主要見于下頜下腺,一般表現為靜止性唾液流率下降,只有非常嚴重的患者才會表現為刺激性流率下降。在對51 例IgG4-RS 患者的研究中發現:74.5%的患者淋巴結腫大;11例患者抱怨聽力下降或聽力障礙,其中4例伴有耳鳴,1例CT顯示中耳和乳突竇密度增加;30例患者伴有鼻竇炎,其中14 例以鼻竇炎為首發癥狀。

    文獻顯示約40%的Ⅰ型自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4-RS,70% 的IgG4-RS 女性患者發現宮頸淋巴結病,IgG4-RS過敏樣表現占有較高比例,甚至是首發癥狀。Cohen 等報告了首例IgG4 相關疾病累及腭腺的罕見病例。綜上,當懷疑IgG4-RS 時,需要對患者其他可能受累的部位進行系統檢查。

    1.2 組織病理學及免疫組化特征

    組織病理學是診斷IgG4-RS 的“金標準”。作為舍格倫綜合征的診斷依據之一的唇腺活檢,可否用來診斷IgG4-RS? 研究顯示:下頜下腺活檢經??梢园l現嚴重的組織纖維化;1/3的下頜下腺受累的患者存在閉塞性靜脈炎。這兩種特征在唇腺活檢中并不多見,所以目前多采用下頜下腺活檢來診斷IgG4-RS。由于腺體深葉病變較輕,故活檢一般選擇下頜下腺的淺面進。

    IgG4-RS 的組織病理學特征:腺泡萎縮,腺小葉結構尚存;淋巴組織漿細胞浸潤,淋巴濾泡形成,可見地圖樣生發中心;閉塞性靜脈炎;席紋狀纖維化。免疫組化顯示大量IgG+和IgG4+漿細胞浸潤。

    1.3 血清學特征

    正常人血清中IgG4占IgG總量的不到10%,參考值為40~1 400 mg/L。大部分IgG4-RS患者血清IgG4濃度升高,但仍有3%~30%的患者IgG4濃度正常,過敏性皮炎、天皰瘡、哮喘等疾病也可引起IgG4濃度升高,所以IgG4指標對診斷并不敏感也沒有特異性,僅可用來提示IgG4-RD,不能將其作為唯一的診斷標記物。

    多項研究顯示大多數IgG4-RD患者IgE水平升高,部分患者外周血嗜酸性粒細胞比例增高,故推測其發病機制可能與過敏有關。此外IgG4-RS患者抗SSA/SSB抗體基本陰性,ANA和RF以陰性為主。

    1.4 影像學檢查及特征

    超聲表現為受累腺體增大,回聲分布不均,呈彌漫性網格狀、蜂窩狀改變或多灶性團塊樣低回聲區,邊界尚清;受累腺體彩色多普勒信號比率增加;此外,超聲在動態監測IgG4-RS 的病情變化及在超聲引導下穿刺活檢等方面也發揮作用。唾液腺造影顯示受累腺體腺門前后段主導管擴張,但形態規則,無臘腸樣改變,有時可見排空功能遲緩現象。CT顯示受累腺體增大,且淺表病變較深部明顯;增強CT 可見腺體斑點狀密度增高,呈結節狀病變,且受累腺體淺面的結節尤其明顯。

    MRI 在軟組織成像方面具有明顯優勢,在T2 加權成像上表現出中度至低密度腫塊樣病變或浸潤性異常,彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)通常表現為輕度表觀彌散系數(apparent dis-persion coefficient,ADC)降低,其程度與組織纖維化程度有關。

    2.診斷及鑒別診斷

    2.1 診斷

    診斷IgG4-RS 應綜合其臨床表現、組織學特征、實驗室及影像學檢查結果。目前無論是IgG4相關Mikulicz 病還是IgG4 相關慢性硬化性下頜下腺炎,國際上都缺乏統一的診斷標準?;仡檱鴥韧馕墨I關于IgG4-RD 的診斷標準,結合特異性器官,暫擬出IgG4-RS的通用診斷標準:①腮腺、下頜下腺和淚腺中至少兩對腺體或單純下頜下腺對稱性持續腫大超過3個月;②血清學:IgG4水平超過1.35 g/L;③組織病理學:密集的淋巴細胞、漿細胞浸潤(IgG4+/IgG+>40%,且IgG4 陽性漿細胞/HPF>10);合并典型的組織席紋狀纖維化或硬化;閉塞性靜脈炎。確診:滿足①+②+③;擬診:滿足①+③;可疑:滿足①+②。在診斷之前,需排除累及唾液腺的淋巴瘤、癌癥、結節病、Castleman 等疾病。

    診斷主要依據IgG4濃度及組織學特征等傳統生物標記物,近年來一些新的潛在標記物逐漸被發現。一項回顧性研究顯示:血清IgG2水平>5.3 g/L可提示IgG4 相關性疾病,未來有希望通過聯合檢測血清IgG4及IgG2水平來完善診斷。根據一項隊列研究報告,大多數IgG4-RD患者的紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C 反應蛋白水平均升高。此外文獻報道PET/CT可以較好區別IgG4-RD與腫瘤的特征,對該病的診斷、治療和評價具有重要意義。

    2.2 鑒別診斷

    2.2.1 慢性阻塞性下頜下腺炎

    以中青年多見,多為單側下頜下腺腫脹伴疼痛,進食時癥狀加重,很少雙側同時受累?;颊叱S邢咽Y或腺體導管機械性損傷史,超聲檢查可見導管內高密度結石影,結石后段導管擴張,血清學檢查IgG4 指標未見明顯異常。

    2.2.2 舍格倫綜合征

    多見于中年女性,男女發病比例高達1∶9。以腮腺最為常見,表現為受累腺體反復性腫大,持續時間較短且易復發,口干及眼干癥狀相比IgG4-RS 較重,而鼻腔黏膜干燥則在IgG4-RS 中更為常見。免疫組化IgG4 陰性。IgG4和IgE水平基本正常,而RF、ANA、抗SSA/SSB抗體常為陽性。腮腺造影可見末梢導管點、球狀擴張。

    2.2.3 唾液腺良性肥大

    好發于糖尿病、肥胖癥等內分泌紊亂患者。多為雙側腮腺同時受累,表現為腺體反復性腫大、無痛,觸之柔軟,腺體分泌功能多正常。組織病理學顯示腺泡增大至正常的2~3倍。B超表現為回聲均勻的增大腺體而無占位性病變。

    2.2.4 嗜酸性淋巴肉芽腫

    中青年男性多見,主要表現為腮腺或頜下區無痛性腫塊,病變區皮膚瘙癢或伴色素沉著,隨后局部皮膚可粗糙增厚;實驗室檢查顯示嗜酸性粒細胞計數升高;血清IgE明顯升高;組織病理學顯示皮下組織內大量淋巴細胞浸潤,毛細血管增多,形成新的淋巴濾泡。免疫組化可見IgG4 陽性細胞浸潤,但其數量明顯少于IgG4-RS。

    3.治療及預后

    糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物,但尚未形成標準的治療方案,包括給藥方式、初始劑量、撤藥期激素的遞減方案、維持劑量及停藥時間等。日本學者建議口服潑尼松,初始劑量為0.6 mg/kg/d,持續2~4周;3~6個月后逐漸減量至5 mg/d;最終以2.5~5 mg/d維持3年。大部分患者口服激素2~4周后病情緩解,若療效不佳或出現嚴重的激素并發癥時,可聯合應用以環磷酰胺為代表的免疫抑制劑,這樣可降低激素維持劑量,緩解激素帶來的長期毒性,但關于其最佳給藥時機仍存在爭議。

    國內部分學者傾向于激素沖擊療法:在治療前6 天靜脈注射甲強龍(前3 天每天200 mg,后3 天每天40 mg);第7 天開始改用口服強的松并聯合免疫抑制劑(0.6 mg/kg/d,持續2 周;隨后每2 周遞減5 mg 至30 mg/d;再每2 周遞減2.5 mg至5 mg/d,維持劑量),免疫抑制劑為環磷酰胺(400 mg,靜脈滴注,2~4周使用一次)。

    常用的免疫抑制劑還包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯等,但關于不同免疫抑制劑的規范性用藥及療效比較還需要進一步研究。這兩種治療方案均有一定的臨床效果,目前對沒有高副作用風險的患者傾向于先靜脈給藥的方案,這樣可以更快減少口服激素的劑量且降低日常維持劑量。

    一項關于糖皮質激素治療IgG4-RD 的多中心Ⅱ期前瞻性臨床試驗證明:大部分患者經激素治療后短期效果顯著,治療效果較差時,應考慮其他疾病可能。而長期預后仍有待觀察,其治療效果與腺體的纖維化程度呈正相關,病程越久,纖維化程度越高,預后越差。目前尚未有文獻報告關于IgG4-RS惡變的病例。最新的一項關于IgG4相關疾病的治療效果及復發因素的長期隊列研究顯示:在激素減量和維持階段,聯合應用免疫抑制劑相比單純應用糖皮質激素,具有更好的療效;維持階段若僅用糖皮質激素,其劑量應不低于6.25 mg/d,而聯合應用免疫抑制劑則可降低激素維持劑量;該研究證實完全停藥則是復發的高危因素。

    另一項研究表明在12個月內聯合應用環磷酰胺的治療效果要優于單純激素治療,且復發率較低。文獻報告高達40%的患者可能復發,且復發患者多集中在藥物減量階段和停藥以后。對于復發和對激素反應較差的患者,在診斷明確的情況下利妥昔單抗可以起到較好的治療效果。為防治復發,有必要定期檢測IgG4濃度,一旦出現IgG4指標異常升高,即使沒有臨床復發,也要調整激素或免疫抑制劑的劑量。

    此外血清可溶性白細胞介素2受體(soluble interleukin 2 receptor,sIL2R)水平在監測疾病活動和預測激素治療效果上有一定的敏感性,紅細胞沉降率在預測疾病復發方面表現良好。最新研究表明,IgG4-RD經糖皮質激素治療后血漿持續時間減少,提示血漿持續時間可反映疾病的嚴重程度,該指標可作為預測疾病發生和確定適當的再治療時間的生物標記物。

    4.總結

    關于IgG4-RS的研究尚處于起步階段,其發病機制尚不明確。臨床上懷疑為自身免疫性疾病引起的唾液腺腫大時,一定要完善相關檢查,以免誤診。血清IgG4 濃度雖可用來提示該疾病,但活檢仍然是診斷的“金標準”。目前IgG4-RS 仍沒有統一的治療標準,普遍將糖皮質激素視為治療該疾病的一線藥物,但在治療期間要定期檢測血清IgG4濃度,指標升高時要及時調整激素劑量,以防復發。此外血清可溶性白細胞介素2受體、紅細胞沉降率、血漿持續時間等潛在生物標記物有望用來評估疾病活動性,預測疾病復發及治療效果,確定適當的再治療時間。

編輯: 陸美鳳

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